Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai

* Šiuo metu Rusijos Federacijoje nėra registracijos.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sunkus ir neįgalus artralgija. Gydant DPP-4 inhibitoriais pacientams pasireiškė sunkus ir sutrikęs artralgija. Po gydymo pradžios simptomų atsiradimo laikas svyravo nuo 1 dienos iki kelių metų. Pacientams po gydymo nutraukimo simptomai pasireiškė. Kai kurie simptomai pasikartojo, pakartotinai atnaujinus gydymą tuo pačiu vaistu ar kitu DPP-4 inhibitoriumi.

DPP-4 inhibitoriai gali būti galimų sunkių sąnarių skausmų priežastis. Šiuo atveju turite nutraukti vaisto vartojimą.

Informacijos šaltinis
www.fda.gov

  • Pirmosios pagalbos rinkinys
  • Internetinė parduotuvė
  • Apie įmonę
  • Susisiekite su mumis
  • Leidėjo kontaktai:
  • +7 (495) 258-97-03
  • +7 (495) 258-97-06
  • El. Paštas: [email protected]
  • Adresas: Rusija, 123007, Maskva, g. 5-oji pagrindinė linija, 12.

Oficiali įmonių grupės RLS ® svetainė. Pagrindinė narkotikų ir vaistinių asortimento rusų interneto enciklopedija. Vaistų informacinė knyga „Rlsnet.ru“ suteikia vartotojams prieigą prie vaistų, maisto papildų, medicinos prietaisų, medicinos prietaisų ir kitų prekių instrukcijų, kainų ir aprašymų. Farmakologinėje informacinėje knygoje pateikiama informacija apie išsiskyrimo sudėtį ir formą, farmakologinį poveikį, vartojimo indikacijas, kontraindikacijas, šalutinį poveikį, vaistų sąveiką, narkotikų vartojimo būdą, farmacijos įmones. Vaistų informacinėje knygoje pateikiamos vaistų ir vaistų rinkos kainos Maskvoje ir kituose Rusijos miestuose.

Informacijos perdavimas, kopijavimas, platinimas draudžiamas be RLS-Patent LLC leidimo.
Nurodant informacinę medžiagą, paskelbtą svetainėje www.rlsnet.ru, reikia nurodyti nuorodą į informacijos šaltinį.

Daug įdomiau

© 2000-2019. MEDIA RUSSIA ® RLS ® REGISTRAS

Visos teisės saugomos.

Neleidžiama naudoti komercinių medžiagų.

Informacija skirta medicinos specialistams.

Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorių, vartojančių 2 tipo cukriniu diabetu, naudojimo patogenetinis pagrindas

Apie straipsnį

Autoriai: Demidova T.Yu. (FGBOU VO RNRMU, pavadintas NI Pirogovo iš Rusijos sveikatos apsaugos ministerijos, Maskva, Rusija), Kulenok S.G. (FSBEI DPO RMANPO, Sveikatos apsaugos ministerija, Maskva), Hasanzade PA (Rusijos Sveikatos apsaugos ministerijos, Maskvos FSBEI DPO RMANPO)

Per pastarąjį dešimtmetį didėjanti terapija tapo viena iš pirmaujančių ir prioritetinių sričių pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (DM), gydyti. Inkretinų poveikio svarba ir būtinumas palaikant gliukozės homeostazę yra gerai ištyrinėta ir įrodyta, o tai lemia perspektyviausias jų taikymo galimybes šiuolaikiniuose 2 tipo cukrinio diabeto kontrolės algoritmuose (vaistai nesukelia hipoglikeminių reakcijų, suteikia prognozuojamą, nuo gliukozės priklausomą gliukozės kiekį mažinančio poveikio, turi platų teigiamos ne glikemijos spektrą. poveikį). Nepaisant didelio inkretino preparatų veiksmingumo, hipotezė, kad inkretino poveikis būtų atkurtas jų fone, išlieka įprastas ir ne visai teisingas. 2 tipo cukriniu diabetu endokrininė kasa lieka jautri gliukagono tipo peptidui-1 (GLP-1), bet tampa atsparia nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido poveikiui, kuris, atrodo, yra pagrindinė priežastis, dėl kurios sumažėjo ar nėra inkretino poveikio. Inkretino terapija stimuliuoja GLP-1 receptorius ir tokiu būdu padidina insulino sekreciją, reaguojant į gliukozės stimuliavimą per burną ir į veną, taip pašalinant galimus šių stimulų skirtumus, bet neišvengiant inkretino defektų šiems pacientams.

Raktažodžiai: 2 tipo diabetas, inkretinai, hipoglikemija.

Citavimui: Demidova T.Yu, Kulenok S.G., Gasanzade P.A. Patogenetinės prielaidos dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorių naudojimui II tipo cukrinio diabeto gydymui. 2017. №25. 1860-1862 psl

Patogenetinės priežastys dipeptidil-peptidazės 4 inhibitorių vartojimui cukriniu diabetu Demidova T. Yu., Kulenok S. G., Gasanzadeh P. A. Buvo įrodyta, kad buvo įrodyta, jog buvo įmanoma sudaryti galimybę lengviau jį naudoti. Tai gerai ištirtas ir tvarus vystymasis bei prižiūrėtojų praktika. priklausantis nuo gliukozės priklausomas hipoglikeminis poveikis, turi platų teigiamų ne glikemijos efektų spektrą). Tai nėra problema. GIP-1 atveju ji tampa Gap-1 vystyklu. Nustatyta, kad GLP-1 receptorius didina gydymo greitį, todėl padidėja, todėl tai negali būti problema.

Raktažodžiai: 2 tipo cukrinis diabetas, inkretinai, hipoglikemija.

Citavimui: Demidova T. Yu., Kulenok S. G., Gasanzadeh P.A. Patogenetinės priežastys, dėl kurių Dipeptidil-peptidazės 4 inhibitoriai naudojami RMM. Nr. 25. P. 1860–1862.

Straipsnyje aptariamas dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorių naudojimo 2-ojo tipo diabeto gydymo patogenetinis pagrindas. Parodomas inkretinų poveikis palaikant gliukozės homeostazę, vaistai nesukelia hipoglikeminių reakcijų, suteikia prognozuojamą, nuo gliukozės priklausomą gliukozės kiekį mažinančio poveikio ir turi platų teigiamų ne glikemijos efektų spektrą.

Gydymas

Apžvalga išryškina pagrindinę informaciją apie angliavandenių apykaitos patofiziologiją, klinikinius asmenis.

Straipsnis skirtas racionaliam diabetinės periferinės neuropatijos su tiksliu farmakoterapija.

Dipeptidilpeptidazės 4 inhibitoriai

2 tipo cukrinis diabetas suaugusiesiems, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę su dietos ir fizinio krūvio neveiksmingumu:

  • kaip monoterapija;
  • kartu su kitais geriamaisiais hipoglikeminiais vaistais arba insulinu.

2 tipo cukrinis diabetas (kartu su dietine terapija ir mankšta):

  • monoterapijos atveju, jei gydymas mityba ir fizinis krūvis neveikia pacientams, kuriems yra kontraindikacijos dėl metformino vartojimo arba metformino nesėkmės atveju;
  • kartu su metforminu, kaip pradiniu vaistiniu preparatu, kurio dietos terapija ir pratimai yra nepakankami;
  • kaip dviejų komponentų kombinuoto gydymo metforminu, sulfonilkarbamido dariniu, tiazolidindionu arba insulinu dalis, kai dietos terapija, pratimai ir monoterapija yra neveiksmingi;
  • kartu su trimis deriniais: kartu su sulfonilkarbamidu ir metforminu, pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi sulfonilkarbamidais ir metforminu dietos terapijos ir fizinio krūvio metu, ir nepasiekė pakankamos glikemijos kontrolės;
  • kaip trijų kombinuoto gydymo dalis: kartu su insulinu ir metforminu, pacientams, kuriems anksčiau buvo skiriama insulino ir metformino dietos terapijos ir fizinio krūvio fone ir nepasiekta tinkama glikemijos kontrolė.

Monoterapija: kaip papildas dietai ir pratyboms, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę 2 tipo cukriniu diabetu;

Kombinuotas gydymas: 2 tipo cukrinis diabetas, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę kartu su metformino arba PPAR-γ agonistais (pvz., Tiazolidindionu), kai dieta ir mankšta kartu su monoterapija su išvardytomis vaistinėmis priemonėmis nesukelia pakankamos glikemijos kontrolės.

Monoterapija: kaip papildas dietai ir pratyboms, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę 2 tipo cukriniu diabetu;

Kombinuotas gydymas: 2 tipo cukrinis diabetas, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę kartu su metformino arba PPAR-γ agonistais (pvz., Tiazolidindionu), kai dieta ir mankšta kartu su monoterapija su išvardytomis vaistinėmis priemonėmis nesukelia pakankamos glikemijos kontrolės.

Monoterapija: kaip papildas dietai ir pratyboms, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę 2 tipo cukriniu diabetu;

Kombinuotas gydymas: 2 tipo cukrinis diabetas, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę kartu su metformino arba PPAR-γ agonistais (pvz., Tiazolidindionu), kai dieta ir mankšta kartu su monoterapija su išvardytomis vaistinėmis priemonėmis nesukelia pakankamos glikemijos kontrolės.

Monoterapija: kaip papildas dietai ir pratyboms, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę 2 tipo cukriniu diabetu;

Kombinuotas gydymas: 2 tipo cukrinis diabetas, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę kartu su metformino arba PPAR-γ agonistais (pvz., Tiazolidindionu), kai dieta ir mankšta kartu su monoterapija su išvardytomis vaistinėmis priemonėmis nesukelia pakankamos glikemijos kontrolės.

Monoterapija: kaip papildas dietai ir pratyboms, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę 2 tipo cukriniu diabetu;

Kombinuotas gydymas: 2 tipo cukrinis diabetas, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę kartu su metformino arba PPAR-γ agonistais (pvz., Tiazolidindionu), kai dieta ir mankšta kartu su monoterapija su išvardytomis vaistinėmis priemonėmis nesukelia pakankamos glikemijos kontrolės.

2 tipo diabetas, be dietos ir fizinio krūvio, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę:

  • monoterapija;
  • pradedant gydymą metforminu;
  • monoterapijos papildymas metforminu, tiazolidindionu, sulfonilo karbamido dariniais, nesant šio gydymo tinkamos glikemijos kontrolės.

2 tipo diabetas:

  • kaip monoterapija, suaugusiems pacientams, kurių glikemijos kontrolė yra nepakankama tik dietos ir fizinio krūvio fone, netoleruojant metformino arba vartojant jo kontraindikaciją dėl inkstų nepakankamumo;
  • kaip dviejų komponentų derinys su metforminu, sulfonilkarbamido dariniu arba tiazolidindionu, jei nevyksta dietos terapija, mankšta ir monoterapija su šiais vaistais;
  • kaip trijų komponentų derinys su metforminu ir sulfonilkarbamido dariniu, jei dietos terapija, fiziniai pratimai ir kombinuotas gydymas su šiais vaistais yra neveiksmingi;
  • kaip dviejų komponentų derinys su insulinu arba daugiakomponentiu gydymu su insulinu, metforminu ir / arba pioglitazonu ir / arba sulfonilkarbamido dariniu, jei nevyksta dietos terapija, mankštinimas ir derinys su šiais vaistais;
  • kaip trijų komponentų derinys su metforminu ir empagliflozinu, jei dietos terapija, pratimai ir kombinuotas gydymas šiais vaistais yra nesėkmingi.

Dipeptidilpeptidazės 4 inhibitorius

Selektyvūs dipeptidilpeptidazės 4 inhibitoriai yra sitagliptino (Januvia) vaistas, kuris cheminės struktūros ir farmakologinio poveikio požiūriu skiriasi nuo gliukagono tipo peptido-1 analogų, insulino, sulfonilkarbamido darinių, biguanidų, peroksisomų aktyvuotų proliferatorių γ-receptorių, peroksisomo agonistų, inhibitorių, antivoidų, antivoidų, antivoidų, antivoidų, anhidroksidų, anhidoksidų, antioksidantų, anhidroksidų, anhidoksidų ir kitų antioksidantų;.

Slopindamas dipeptidilpeptidazę 4 (DPP-4), sitagliptinas padidina dviejų žinomų inkretino šeimos hormonų: gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio peptido (HIP) koncentraciją. Inkretinų šeimos hormonai išskiriami į žarnyną per dieną, jų lygis pakyla dėl maisto suvartojimo. Inkretinai yra vidinės fiziologinės sistemos, reguliuojančios gliukozės homeostazę, dalis. Esant normaliam arba padidėjusiam gliukozės kiekiui kraujyje, inkretino šeimos hormonai prisideda prie insulino sintezės padidėjimo, taip pat jo sekrecijos per kasos β-ląsteles dėl signalinių intracelulinių mechanizmų, susijusių su cikliniu AMP.

Sitagliptinas apsaugo nuo inkretinų hidrolizės DPP-4 fermentu, tokiu būdu padidindamas aktyvios GLP-1 ir HIP koncentracijos plazmoje. Didinant inkretinų kiekį, sitagliptinas padidina nuo gliukozės priklausomą insulino išsiskyrimą ir padeda sumažinti gliukagono sekreciją. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu su hiperglikemija, šie insulino ir gliukagono sekrecijos pokyčiai sumažina glikozilinto hemoglobino (HbA1C) lygį ir sumažina gliukozės koncentraciją plazmoje, nustatytą tuščiu skrandžiu ir po testavimo nepalankiausiomis sąlygomis.

Prarijus 100 mg dozę sveikiems asmenims, pastebėta greita sitagliptino absorbcija, pasiekus C. maks po 1-4 valandų AUC didėja proporcingai dozei, o sveikiems asmenims - 8,52 µmol / h, kai geriama 100 mg doze. maks buvo 950 nmol. Absoliutus sitagliptino biologinis prieinamumas yra maždaug 87%. Sitagliptino kintamumo vidinis ir tarpasinis AUC yra nereikšmingas.

Kartu vartojant riebaus maisto, sitagliptino farmakokinetika neturi įtakos.

Tik nedidelė dalis suvartojamo vaisto yra metabolizuojama.

Apie 79% sitagliptino išsiskiria nepakitusiu pavidalu su šlapimu.

Vidutinis t 1/2 Sitagliptinas, vartojamas per 100 mg dozę, yra maždaug 12,4 valandos; inkstų klirensas yra maždaug 350 ml / min.

Sitagliptino pašalinimas pirmiausia atliekamas per inkstus išsiskiriant aktyviosios tubulinės sekrecijos mechanizmui.

Monoterapija: kaip papildas dietai ir pratyboms, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę 2 tipo cukriniu diabetu.

Kombinuotas gydymas: 2 tipo cukrinis diabetas, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę kartu su metforminu ar γ receptoriais, aktyvuotais periferinio peroksisomo (pvz., Tiazolidindiono), kai dieta ir mankšta kartu su monoterapija su išvardytomis vaistinėmis priemonėmis nesukelia pakankamos glikemijos kontrolės.

  • 1 tipo diabetas.
  • Diabetinė ketoacidozė.
  • Nėštumas
  • Žindymo laikotarpis (žindymas).
  • Padidėjęs jautrumas vaistui.
  • Nerekomenduojama skirti vaisto Januvia vaikams ir paaugliams iki 18 metų (duomenų apie vaisto vartojimą pediatrinėje praktikoje nėra).

Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, reikia vartoti atsargiai. Esant vidutinio sunkumo ir sunkiam inkstų nepakankamumui, taip pat pacientams, kuriems yra galutinės stadijos inkstų nepakankamumas, kuriems reikia hemodializės, reikia koreguoti dozavimo režimą.

Kvėpavimo sistemos dalis: viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nazofaringitas.

CNS: galvos skausmas.

Virškinimo sistemos dalis: viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas.

Iš raumenų ir raumenų sistemos: artralgija.

Endokrininės sistemos dalis: hipoglikemija.

Senyviems pacientams dažniau pasireiškia inkstų nepakankamumas. Atitinkamai, kaip ir kitose amžiaus grupėse, pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, reikia koreguoti dozę.

Sąveikos su kitais vaistais tyrimų metu sitagliptinas kliniškai reikšmingai nepaveikė šių vaistų farmakokinetikos: metformino, roziglitazono, glibenklamido, simvastatino, varfarino, geriamųjų kontraceptikų. Remiantis šiais duomenimis, sitagliptinas neslopina CYP3A4, 2C8 ar 2C9 izofermentų. Remiantis in vitro duomenimis, sitagliptinas tikriausiai neslopina CYP2D6, 1A2, 2C19 ar 2B6, neiindukuoja CYP3A4.

DIPEPTIDYLPEPTIDASE-4 INHIBITORIAI DIABETŲ TIPO GYDYTOJE 2. KORTŪROS APSAUGOS GALIMYBĖS

Efektyvi II tipo cukrinio diabeto kontrolė (2 tipo diabetas) yra neatidėliotina problema, su kuria gydytojai nuolat susiduria. T2DM epidemija su ūmių ir lėtinių komplikacijų atsiradimu tampa didžiule našta nacionalinei ekonomikai ir sveikatos priežiūros sistemoms. Remiantis Tarptautinės diabeto federacijos skaičiavimais, 246 milijonai žmonių pasaulyje kenčia nuo šios ligos, ty 7,3% pasaulio 20–79 metų amžiaus gyventojų. Tikimasi, kad šis skaičius per ateinantį dešimtmetį žymiai padidės ir iki 2025 m. Viršys 380 mln. [1].

Nepaisant daugelio rekomendacijų dėl gyvenimo būdo pokyčių ir daugelio gliukozės kiekį mažinančių vaistų, šiuo metu kas 2 iš 3 II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų nepasiekia gliukozės HbA1c tikslinių verčių

Dipeptidilpeptidazės-4-vildagliptino inhibitorius - naujas vaistas, gydomas 2 tipo diabetu

Daugeliui II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų (2 tipo cukriniu diabetu) geriamųjų hipoglikeminių preparatų (PSSP) naudojimas neleidžia reikalingos glikemijos kontrolės. Remiantis UKPDS tyrimu, liga kompensuojama praėjus 3 metams po sustojimo

Daugeliui II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų (2 tipo cukriniu diabetu) geriamųjų hipoglikeminių preparatų (PSSP) naudojimas neleidžia reikalingos glikemijos kontrolės. Pagal UKPDS tyrimą, po 3 metų po diagnozavimo PSSP monoterapija liga buvo kompensuota tik 3% pacientų, o po 6 metų - tik 6%. Ši aplinkybė diktuoja naujų vaistų kūrimo ir diegimo poreikį, leidžiančius ne tik pašalinti medžiagų apykaitos sutrikimus, bet ir išsaugoti kasos ląstelių funkcinį aktyvumą, stimuliuojant ir aktyvinant insulino sekrecijos fiziologinius mechanizmus ir kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje.

Gliukozės homeostazės reguliavimą organizme vykdo kompleksinė polimoninė sistema, įskaitant kasos hormonus ir inkretino hormonus, pagamintus žarnyne reaguojant į maistą. Iki 70% sveikų žmonių insulino sekrecijos po postprandinės sekos atsiranda dėl inkretinų poveikio (1 pav.) [1]. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, šis poveikis gerokai sumažėja (2 pav.).

Glikinai, kurie vaidina svarbų vaidmenį insulino atsake į maisto vartojimą, yra nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas (HIP) ir gliukagono tipo peptidas-1 (GLP-1).

Maisto patekimas į virškinamąjį traktą greitai skatina ISU ir GLP-1 išleidimą, kuris dėl bendrų veiksmų:

Incretinai taip pat gali sumažinti gliukozės kiekį kraujyje per „ne insulino“ mechanizmus, lėtindami skrandžio ištuštinimą ir sumažindami maisto suvartojimą.

2 tipo cukriniu diabetu sumažėja inkretinų kiekis ir jų poveikis. Tačiau inkretinų poveikis šiems pacientams gali būti atkurtas vartojant eksogeninius vaistus [3]. Todėl virškinimo trakto hormonų (inkretino) vaidmens išaiškinimo angliavandenių metabolizmo reguliavime rezultatas buvo iš esmės naujos klasės hipoglikeminių vaistų - inkretinomimetiko - sukūrimas (3 pav.).

Naujosios rekomendacijos dėl gydymo režimų ir glikemijos kontrolės palaikymo algoritmų parinkimo, pateiktos Tarptautinės diabeto federacijos kongrese (Monrealis, 2009 m. Spalio 18–23 d.), Pabrėžė dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorių (DPP-4) ir GLP-1 agonistų svarbą. Šių grupių preparatai rekomenduojami beveik visuose 2 tipo diabeto gydymo etapuose.

Vienas iš DPP-4 inhibitorių grupės atstovų yra vildagliptinas (Galvus®), įregistruotas Rusijoje 2008 m. Lapkričio mėn. Vildagliptinas vartojamas II tipo diabetu sergantiems pacientams kaip monoterapija 50 mg arba 100 mg per parą arba kartu su metforminu., sulfonilkarbamido (PSM) arba insulino.

Selektyvus ir grįžtamasis fermento DPP-4 slopinimas padidina endogeninio HIP ir GLP-1 koncentraciją, taip pat pailgina jų buvimo plazmoje laikotarpį. Vildagliptinas tokiu būdu padidina fiziologinį abiejų inkretino hormonų poveikį, pagerindamas nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją ir sumažindamas padidėjusią gliukagono sekreciją. Gliukagono perteklių sumažėjus valgio metu, sumažėja atsparumas insulinui.

DPP-4 slopinimas pasireiškė po vienkartinės vildagliptino dozės sveikiems savanoriams ir pakartotinio 2 tipo cukrinio diabeto pacientų vartojimo. Slopinimo trukmė priklausė nuo dozės. 50 mg ir 100 mg 1 kartą per parą dozės buvo lygiai taip pat veiksmingos slopinant DPP-4 per parą, bet 100 mg dozė buvo veiksmingesnė naktį.

Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, kurie 4 savaites vartojo vildagliptiną, nustatyta didesnė GLP-1 ir HIP koncentracija; Po valgio ir tuščiame skrandyje inkretino koncentracija padidėjo. Padidėjusi koncentracija buvo stebima tiek dieną, tiek naktį.

Pagrindinis vaisto klinikinis poveikis yra glikemijos kontrolės gerinimas, glikozinio hemoglobino HbA1c kiekio sumažinimas (integruotas angliavandenių metabolizmo kontrolės rodiklis 2-3 mėnesius). Tai leidžia daugiau pacientų pasiekti gydymo tikslus. Glikemijos sumažėjimo ir HbA1c poveikis buvo tiriamas įvairiais būdais (nevalgius ir po valgio plazmoje esančio gliukozės kiekio, paros glikemijos profilio, endogeninės gliukozės gamybos). Vildagliptinas po valgio sumažino gliukozės koncentraciją plazmoje 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams tiek monoterapijoje, tiek kartu su sulfonilkarbamidais arba metforminu, dažniausiai naudojamu PSSP [1]. Be to, vartojant vildagliptiną (4 savaites), 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams sumažėjo trigliceridų koncentracija serume.

Taigi galime kalbėti apie daugiafunkcinį vildagliptino poveikį, kuris apima:

Klinikiniuose vildagliptino tyrimuose dalyvavo daugiau nei 20 tūkst. Pacientų, o 14 000 pacientų tiesiogiai vartojo vaistą. Visi tyrimai buvo kontroliuojami, daugia centrai, dvigubai aklai lygiagrečiose grupėse.

Vildagliptinas, palyginti su roziglitazonu, yra monoterapija

Palyginus gydymo vildagliptinu ir roziglitazonu veiksmingumą ir toleravimą buvo lyginamos 24 gydymo savaitės [8]. Į tyrimą įtraukti pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydomi vaistiniais preparatais, kurių pradinė HbA1c koncentracija buvo 7,5–11,0%, atsitiktinai buvo priskirti vildagliptino terapijai (50 mg „2 kartus per parą“) arba rosiglitazonui (8 mg 1 kartą per parą). Tyrime dalyvavo 697 2 tipo diabeto pacientai (vildagliptinas n = 459; rosiglitazonas n = 238). Pagrindinis tyrimo parametras buvo HbA1c dinamika: pradinė ir po 24 savaičių. Antriniai tyrimo parametrai: gliukozės koncentracija plazmoje nevalgius, lipidų koncentracija plazmoje, kūno masės dinamika, edemos atsiradimas gydymo metu.

Tyrimo rezultatai parodė, kad HbA1c reikšmingai sumažėjo, lyginant su pradinėmis vertėmis, -1,1% ir -1,3% vildagliptino ir rosiglitazono atveju (p 9%), žymiai didesnė redukcijos dinamika buvo nustatyta abiejose gydymo grupėse: -1,8% gydymo vildagliptinu grupėje (iš pradžių 10,0%) ir -1,9% grupėje, kurioje buvo roziglitazonas (pradinis 9,9%). Tuo pačiu metu buvo statistiškai reikšmingų (p 30 V / parą) ir tų, kurie nepasiekė pakankamos glikemijos kontrolės (pradinis HbA1c 7,5–11%). Pagrindinis šio tyrimo parametras buvo įvertinti vildagliptino įtraukimo į insuliną veiksmingumą, atsižvelgiant į jo poveikį HbA1c sumažėjimui, lyginant su insulino monoterapija (7 pav.).

Apskritai, vildagliptino pridėjimas prie insulino žymiai sumažino HbA1c lygį, lyginant su pradinėmis vertėmis ir monoterapijos grupe. Tarp grupių skirtumas buvo -0,3% (P = 0,01). Pacientai, vyresni kaip ≥ 65 metų amžiaus, taip pat pastebimai ir ryškiai sumažino glikemiją nei vildagliptino + insulino grupėje: -0,7% HbA1c, lyginant su pradinėmis vertėmis (p

MB Antsiferovas, MD, profesorius
L. G. Dorofeeva, MD

Maskvos sveikatos departamento endokrinologinis gydytojas

DPP-4 inhibitorių veikimo mechanizmai

Antrojo tipo diabetu sergantiems pacientams inkretino poveikis yra sutrikdytas, tačiau eksogeniškai vartojamas GLP-1 gali normalizuoti koncentracijas tiek tuščiame skrandyje, tiek po valgymo [1-3, 32]. Buvo įrodyta, kad GLP-1, ilgą laiką vartojant 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (6 savaites), pagerėjo b-ląstelių funkcija, sumažėjęs gliukozės kiekis ir glikozilintas hemoglobinas (HbA1c), padidėjo jautrumas periferiniam insulinui; be to, buvo užregistruotas kūno svorio sumažėjimas [41].

Tačiau, kaip jau minėta, endogeninio arba eksogeninio GLP-1 kraujotakos periodas kraujyje yra labai trumpas dėl greito inkretinų inaktyvavimo, veikiant fermentui dipeptidilpeptidazei-4, kuri yra atsakinga už pradinį greitą GLP-1 ir ISU [1, 3] skaidymą.

Siekiant užtikrinti praktinį natūralaus GLP-1, kaip naujo agento, naudojimą gydant 2 tipo diabetą, patartina užkirsti kelią greitam GLP-1 skilimui naudojant DPP-4 inhibitorius. Šio metodo realybė buvo įrodyta ikiklinikinių DPP-4 inhibitorių tyrimų metu, naudojant insulino atsparumo, 2 tipo cukrinio diabeto, gyvūnų gliukozės tolerancijos sutrikimo modelius, kuriuose buvo įrodyta, kad intakto hormono inkretino koncentracijos padidėjimas papildo gliukozės toleranciją [3]. 1 pav.

DPP-4 inhibitorių naudojimas, kurio pagrindu pasiekiamas GLP-1 kiekio padidėjimas, yra tikrai fiziologinis būdas atkurti nuo priklausomybės nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją ir koreguoti padidėjusius gliukagono lygius - svarbiausius cukrinio diabeto sutrikimus. cukrinio diabeto gliukozės incretin officinalis

Be to, DPP-4 inhibitoriai eksperimente skatina priešnavikinį aktyvumą, skatindami citokinų ir chemokinų gamybą transkripcijos lygmeniu. Tuo pačiu metu neoplazmose ir limfmazgiuose regioninėje nutekėjimo sistemoje atsiranda adaptyvūs ir genetiškai nustatyti imuninio atsako variantai, kurie sukelia galingą antineoplastinį poveikį daugeliui navikų modelių pelėms [8, 11].

Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius 2 tipo cukrinio diabeto gydymui

Patento RU 2628573 savininkai:

Išradimas yra susijęs su vaistais, būtent medžiagomis, kurios yra dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai. (R / S) -3-amino-1 - [(S) -5-fenil- [1,2,4] oksadiazol-3-il) -pirolidin-1-il] -3- (4-fluorfenilo) panaudojimas ) propan-1-onas (kurio molekulinė masė yra = 380) hidrochlorido pavidalu (pagal druskos formą: Mr = 380 + 36,5 (HCl) = 416,5), atitinkantis (I) struktūrinę formulę kaip dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius gydymui 2 tipo diabetas. Techninis rezultatas: cheminė junginio struktūra neleidžia jo molekulinei ciklizacijai, kuri išsaugo cheminę ir erdvinę struktūrą natūraliose žmogaus kūno sąlygose. 4 blogai, 1 skirtukas., 6 ex.

Išradimo taikymo sritis

Išradimas yra susijęs su vaistais, ypač medžiagomis, kurios yra dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai iš aminoacil-2-cianopirolidino N-acilo darinių grupės cukrinio diabeto gydymui.

Pasak PSO, 2 tipo cukrinis diabetas (DM) rastas maždaug 90% visų diabetu sergančių pacientų pasaulyje. Visame pasaulyje pastebimai padidėjo anksčiau retų II tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų atvejų skaičius. Kai kuriose šalyse vaikai ir paaugliai sudaro beveik pusę naujai diagnozuotų atvejų. Remiantis PSO prognozėmis, 2030 m. Diabetas bus septintoji pagrindinė mirties priežastis.

Cukrinis diabetas yra viena iš rimčiausių medicininių ir socialinių problemų, kylančių dėl didelio paplitimo, spartaus negalios atsiradimo dažnumo ir nuolatinio didelio mirtingumo dėl šios ligos komplikacijų. Šiuo metu farmacijos rinkoje yra daug vaistų, skirtų koreguoti 2 tipo cukriniu diabetu sergančių asmenų būklę. Tačiau daugeliui vaistų pasireiškia sunkūs šalutiniai reiškiniai: hipoglikemija, pieno rūgšties acidozė, hepatotoksinis poveikis, pykinimas, viduriavimas ir kt., Kurie labai pablogina pacientų gyvenimo kokybę. Šiuo atžvilgiu ypač svarbu plėtoti naujus, veiksmingesnius, patogeniškesnius šios ligos gydymo metodus.

Vienas iš tipų 2 tipo cukrinio diabeto patogenezės yra inkretinų - virškinimo trakto hormonų - veikimo, kuris buvo sukurtas reaguojant į maistą ir kuris skatina insulino sekreciją (inkretinas - iš anglų kalbos. INCRETIN - žarnyno skrepozė). Žmonėms, yra dviejų pagrindinių inkreatino: skrandžio slopinantis polipeptido (GIP), taip pat žinomas kaip gastroingibitorny peptido (GIP1) ir skrandžio inhibuojančio peptido (GIP), pagamintas K-ląstelių dvylikapirštės žarnos ir tuščiosios, ir į gliukagoną panašaus peptido-1 (GLP-1 ), kuriuos išskiria enteroendokrininės L-ląstelės. Tai reiškia, kad abu hormonai gaminami endokrininėse ląstelėse, esančiose plonosios žarnos epitelyje, ir jų išsiskyrimas panašiai reguliuojamas su kitais virškinimo trakto hormonais. Medžiagos koncentracijos padidėjimas virškinimo trakto liumenyje (šiuo atveju gliukozė) veikia kaip hormono sekrecijos priežastis.

GLP-1 ir HIP inkretinai yra peptidiniai hormonai, kurie po valgio išsiskiria iš K-ląstelių ir L-ląstelių plonojoje žarnoje. Be kitų veiksmų, abu inkrecinai stimuliuoja nuo gleivinės priklausančių insulino išsiskyrimą iš kasos β-ląstelių, o GLP-1 slopina gliukagono išsiskyrimą iš kasos a-ląstelių. Abiejų inkretinų poveikis turi bendrą poveikį hiperglikemijai, padidina gliukozės įsisavinimą audiniuose ir sumažina gliukozės išsiskyrimą iš kepenų. GLP-1 taip pat veikia gliukozės homeostazę, lėtindamas skrandžio ištuštinimą. Dipeptidilpeptidazė-4 (DPP-4) greitai išskiria ir inaktyvuoja abu inkretinus, nes pusinės eliminacijos laikas yra 1-2 minutės. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, sumažėja HIP poveikis kasoje ir sumažėja GLP-1 gamyba po valgio.

Inkretinų šeimos hormonai išskiriami į žarnyną per dieną, jų lygis pakyla dėl maisto suvartojimo. Gliukozės atsiradimas plonojoje žarnoje stimuliuoja inkretinų išsiskyrimą, kurio funkcija pasiekiama patekus į tikslines ląsteles - kasos α ir β ląsteles. Pavyzdžiui, β-ląstelių inkretinų stimuliacija padidina insulino sekreciją, reaguojant į nuolatinį gliukozės kiekį kraujyje. Naudingi inkretinų poveikiai yra β-ląstelių funkcijos pagerėjimas, įskaitant nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją (HIP ir GLP-1), gliukagono gamybos slopinimą α-ląstelėmis (GLP-1), taip pat keletą papildomų kasos savybių, pvz. GLP-1), gliukozės suvartojimo padidėjimas kūno audiniuose (HIP), gliukozės išsiskyrimo iš kepenų (GLP-1) sumažėjimas.

Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, inkretino poveikis yra gerokai mažesnis nei sveikų žmonių. Tokiems pacientams, vartojusiems per burną gliukozės kiekį, insulino atsakas vėluoja ir sumažėja. Be to, pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, sumažėja ne tik kiekybinis inkretinų kiekis (GLP-1), bet ir jų veikimo mechanizmas (HIP).

Sukūrus vaistus, turinčius įtakos inkretinų kiekiui, galima pagerinti glikemijos kontrolę, paveikiant šio ligos patogenezinius ryšius, skirtingai nuo kitų antidiabetinių vaistų grupių.

Žinomi dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai, Rusijos Federacijos patentai Nr. 2180901, Nr. 2251544 "n-pakeistas 2-cianopirolidinas", taikymas US 20130204012.

Žinomas RF patentas Nr. 2286986 "Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai, pagrįsti kondensuotais ciklopropilpirolidinais ir jų panaudojimo būdas".

Žinomas Rusijos Federacijos patentas pagal išradimą Nr. 2443687, "Nauji dipeptidilpeptidazės IV inhibitoriai, jų paruošimo metodai ir farmacinės kompozicijos, turinčios juos".

Žinomas RF patentas 2483716.

Išradimas yra susijęs su vaistu ir farmacijos pramone ir yra susijęs su farmacine kompozicija, apimančia dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorių, geriau vildagliptiną nuo 1,5 iki 20%, ir metforminą nuo 80 iki 98,5%. Veikliosios medžiagos yra nuo 60 iki 98% kompozicijos. Celiuliozė arba jos dariniai nuo 1 iki 20% yra naudojami kaip rišiklis.

Naujasis amino-pirolidino darinys buvo sintezuotas kaip dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius:

Žinomas išradimas pagal paraišką Nr. 201330023671 A1, kuriame teigiamas Saksagliptino gamybos būdas - dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius, kuris yra pirolidino darinys.

Saksagliptino selektyvus grįžtamasis konkurencinis dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius (DPP-4).

Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, saksagliptino vartojimas slopina 24 valandas DPP-4 fermento aktyvumą.

Prarijus DPP-4 slopinimas padidina gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio peptido (HIP) koncentraciją, sumažina gliukagono koncentraciją ir padidina nuo gliukozės priklausomą beta ląstelių atsaką, o tai padidina koncentraciją. insulino ir C-peptido ir atitinkamai sumažinti gliukozės ir gliukozės gliukozės nevalgius.

Pateikiami dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai Rusijos rinkoje: sitagliptinas, vildagliptinas, saksagliptinas, linagliptino - pirolidino amino dariniai, kurių savybės yra šiek tiek skirtingos.

Šiandien reikia sukurti naujus dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius, siekiant išplėsti žinomų dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorių diapazoną, kad būtų patenkintas šio vaisto poreikis.

Išradimo uždavinys yra sukurti dipeptidil-peptidazės-4 inhibitorių, kuris turi aktyvumo mažinti glikemijos lygį pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir kuris yra stabilus.

Problema išspręsta dėl to, kad buvo susintetintas dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius iš aminoacil-2-cianopirolidino N-acilo darinių grupės, kuri žymi medžiagą:

(R / S) -3-amino-1 - [(S) -5-fenil [1,2,4] oksadiazol-3-il) pirolidin-1-il] -3- (4-fluorfenil) - propan-1-onas (kurio molekulinė masė yra = 380) hidrochlorido pavidalu (pagal Mr = 380 + 36,5 (HCl) = 416,5 druskos formą), atitinkanti struktūrinę formulę:

2 tipo diabeto gydymui.

Fig. 1 - gautos medžiagos (HPLC) aukštos kokybės skysčių chromatografijos rezultatai.

Fig. 2 parodyta cheminės medžiagos, nustatytos HPLC metodu, smailės analizė.

Fig. 3 rodo gauto produkto masių spektrometrijos rezultatus.

Fig. 4 parodytas reakcijos greičio grafikas, esant inhibitoriui - gautai medžiagai, koncentracijai, panašiai kaip substrato koncentracijai.

Yra žinoma, kad pacientams, sergantiems 2 tipo DM, pažeidžiamas ne tik kiekybinis inkretinų kiekis (GLP-1), bet ir jų veikimo mechanizmas (HIP), todėl akivaizdu, kad reikia sukurti vaistų, turinčių įtakos inkretinų kiekiui, grupę. Tokių agentų buvimas turėtų pagerinti glikemijos kontrolę, veikdamas kitomis patogenetinėmis ligos sąsajomis, skirtingai nuo esamų antidiabetinių vaistų grupių.

Dipeptidilpeptidazės-4 poveikis. Inkretinų poveikio sumažėjimas kraujotakoje yra jų greito sunaikinimo ir pašalinimo iš organizmo pasekmė. Inkretinų degradacijos ir jų funkcijos praradimo priežastis yra jų struktūra - alanino liekanos (Ala) buvimas 2-oje padėtyje nuo N-galo. Tokios aminorūgščių sekos yra serino proteazės, dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) substratai.

GLP-1 ir HIP inkretinai yra peptidiniai hormonai, kurių brandžios formos yra plonosios žarnos K ir L ląstelių pirmtakų skilimo rezultatas. HIP susideda iš 42 aminorūgščių ir yra susidaręs pro-HIP prohormono proteazės PC1 / 3 pokomtacinio modifikavimo rezultatas enteroendokrininėje K-ląstelėje. ISU forma yra vienintelė žinoma aktyvi ISU forma žmonėms, žiurkėms, pelėms, kiaulėms ir galvijams. GLP-1 yra po transliacinio proglukagono geno produkto skilimo po enteroendokrininio L-ląstelėse su prohormono proteazės PC1 / 3 rezultatu. GLP-1 ir yra pagrindinė biologiškai aktyvaus cirkuliuojančio GLP-1 forma žmogaus organizme. Dėl GLP-1 ir HIP proteolitinio apdorojimo 2 sekos N-galinėje padėtyje atsiranda alanino liekana. Gautos struktūros yra dipeptidil-peptidazės-4 substratai, kurie išskiria N-galinius dipeptidus iš polipeptidinės grandinės, turintys Pro arba Ala likučius antrojoje iš N-galinės padėties.

Dar vienas dipeptidilpeptidazės-4 vaidmuo, susijęs su 2 tipo cukrinio diabeto patogeneze, yra geno, reguliuojančio DPP-4 geno ekspresiją, funkcijos įtaka. Genai, mažinantys šio geno ekspresiją, yra kepenų branduolinės transkripcijos faktoriai 1-α ir 1-β, homeodominų turinčių baltymų šeimos nariai. Mutacijų, kurios mažina bet kurio iš šių genų funkciją ir atitinkamai padidina DPP-4 ekspresijos lygį, buvimas sukelia diabeto vystymąsi.

Suprasti DPP-4 vaidmenį inkretinų metabolizme, atsirado vaistų, kurie padidina endogeninių HIP ir GLP-1-DPP-4 inhibitorių veikimo laiką. Gyvūnų modelių eksperimentų rezultatai parodė inkretinų koncentracijos kraujyje išsaugojimą, veikiant DPP-4 inhibitoriams.

DPP-4 inhibitoriai turi kitą pranašumą, palyginti su šiuo metu naudojamais hipoglikeminiais vaistais. Kadangi inkretino sukeltas poveikis insulino biosintezei ir išsiskyrimui yra priklausomas nuo gliukozės, naudojant DPP-4 inhibitorius, hipoglikemijos rizika yra daug mažesnė nei insulino, sulfonilkarbamido arba meglitinidų. Be to, skirtingai nuo šių vaistų, DPP-4 inhibitoriai nesukelia svorio padidėjimo. Dėl jų veikimo ypatumų DPP-4 inhibitorių naudojimas yra ypač svarbus ankstyvosiose II tipo diabeto stadijose, tiek monoterapijoje, tiek derinyje su kitais vaistais, nes jie gali prisidėti prie β-ląstelių apsaugos.

Dipeptidilpeptidazės-4, kuri pašalina tam tikrus N-galinius dipeptidus iš polipeptidinės grandinės, turinčius Pro arba Ala likučius, eksopeptidazės katalitinį aktyvumą, kuris priklauso nuo jo aktyvaus centro struktūros.

GLP-1 ir HIP suteikia 60-70% viso 1, 3 insulino atsako po valgio (inkretino poveikis) sveikiems žmonėms. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, poveikis buvo inkretinas, tačiau jis buvo žymiai sumažintas, palyginti su sveikais žmonėmis. Tokiems pacientams, vartojusiems per burną gliukozės kiekį, insulino atsakas ne tik vėlavo, bet ir sumažėjo.

Potencialūs vaistai, kurie slopina katalizinį DPP-4 aktyvumą ir sąveikauja su aktyviuoju centru, turi atitikti šiuos kriterijus:

- pagrindinės struktūros, kurias sudaro Ser630 liekana kataliziniame fermento centre ir gretimose aminorūgštyse, paprastai susieja hidrofobines žiedų grupes, tokias kaip sitagliptino trifluorbenzilo grupė arba benzonitrilo alogliptinas;

- privalomas dviejų rūgščių liekanų - Glu205 ir Glu206 - stabilizavimas DPP-4 surišimo vietoje pagal inhibitoriaus amino grupę;

- Be šių surišimo sąveikų, potencialūs inhibitoriai gali turėti skirtingas funkcines grupes, siekiant sustiprinti prisijungimą prie DPP-4.

Pagal aukščiau minėtus kriterijus efektyvūs DPP-4 inhibitoriai gali būti N-acilinti alfa-amino rūgštimis, cianopirolidino dariniais. Tačiau ši medžiagų grupė vandeniniuose tirpaluose, kurių pH yra 7,4, yra pajėgi intramolekulinė ciklizacija. Natūraliomis žmogaus kūno sąlygomis šis reiškinys sukelia funkcinį vaistų inaktyvavimą - N-acilintą alfa-amino rūgštimis, cianopirolidino dariniais. Tokių cianopirolidinų ciklinimo procesas atsispindi toliau:

Parodyta intramolekulinė ciklizacija iš N-acilcianopirolidino cis formos.

N-acilcianopirolidino intramolekulinio ciklizavimo procesas fiziologinėse sąlygose leidžia manyti, kad, išlaikant galimo vaisto cheminę struktūrą, būtina užkirsti kelią šiems cianopirolidino dariniams. Pavyzdžiui, kad būtų įtrauktos erdviškai didelės gausios grupės, kurios užkerta kelią greitam ciklizavimui arba ciano grupės modifikavimui pirolidine taip, kad ciklizacija neįmanoma. Tai yra būdai, kaip „apsaugoti“ funkcinį DPP-4 inhibitoriaus aktyvumą. Nepaisant komercinių antidiabetinių vaistų - DPP-4 inhibitorių - prieinamumo, reikia sukurti naujus dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius, kurie išlaiko savo cheminę ir erdvinę struktūrą natūraliose žmogaus kūno sąlygose. Tuo pačiu metu junginys turėtų būti stabilus, net ir esant labai nedideliam aktyvumui, kaip inhibitorius.

3-amino-1 - [(S) -5-fenil- [1,2,4] oksadiazol-3-il) pirolidin-1-il] -3- (4-fluorfenil) propan-1-ono paruošimas hidrochlorido

NH2OH × HCl - hidroksilamino hidrochloridas;

HCl - vandenilio chloridas;

BOP - (benzotriazol-1-iloksi) trisz (dimetilamino) fosfonio heksafluorofosfatas;

3-amino-1 - [(S) -5-fenil- [1,2,4] oksadiazol-3-il) pirolidin-1-il] -3- (4-fluorfenil) propan-1-ono paruošimas hidrochlorido druska susideda iš procedūrų sekos, apimančios pirmojo etapo metu 2-cianopirolidino (I) azoto apsaugotos tret-butiloksikarbonilo grupės apdorojimą hidroksilaminu. Gautas junginys (II) toliau acilinamas benzenkarboksirūgštimi, dalyvaujant diizopropilkarbodiimidui, ir tada produktas buvo termiškai ciklintas, kad susidarytų junginys (III). Pašalinus tret-butiloksikarbonilo apsauginę grupę, (S) -2- (5-fenil- [1,2,4] oksadiazol-3-il) -pirolidinas buvo gautas kaip hidrochloridas (IV). Po to gautas junginys (IV) buvo acilinamas 3-amino-3- (4-fluorfenil) propano rūgšties amino apsaugota tret-butiloksikarbonilo apsauga, dalyvaujant (benzotriazol-1-iloksi) -tris- (dimetilamino) fosfonio heksafluorofosfatui ir diizopropilamīnui. Pašalinus t-butiloksikarbonilo apsauginę grupę, norimas junginys 3-amino-1 - [(S) -5-fenil- [1,2,4] oksadiazol-3-il) -pirolidin-1-il] -3- (4 -fluorfenil) propan-1-ono hidrochlorido (V).

II paruošimas

Į maišytą 5,00 g (0,0255 mol, 1 ekv.) (S) -1-tret-butoksikarbonil-2-cianopirolidino (I) tirpalą 100 ml etanolio nuosekliai pridedama 7,03 g (0,066 mol, 2,6 ekv. ) natrio karbonatas ir 4,59 g (0,066 mol, 2,6 ekv.) hidroksilamino hidrochlorido. Reakcijos mišinys kaitinamas iki virimo ir laikomas verdant ir maišant vieną dieną. Tada reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir filtruojamas. Filtravimo pyragas buvo plaunamas 50 ml etanolio. Gautas filtratas išgarinamas rotaciniame garintuve iki sausumo. Į gautą liekaną pridedama 50 ml vandens ir produktas ekstrahuojamas metileno chloridu (3-50 ml). Sujungti organiniai sluoksniai plaunami 50 ml 5% citrinų rūgšties tirpalo. Vandeninis sluoksnis neutralizuojamas prisotintu natrio karbonato tirpalu ir ekstrahuojamas 50 ml chloroformo ir izopropanolio mišinio santykiu 1: 5. Chloroformo-izopropanolio sluoksnis sujungtas su metileno chlorido tirpalu, gautu po to, kai buvo išplaunamas citrinos rūgšties tirpalas. Kombinuotas organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo rotaciniame garintuve.

Gautas produktas (neapdorotas amidoksimas) II (2,1 g) buvo naudojamas be gryninimo kitame etape.

III produktas

Į 1,34 g (0,011 mol, 1,2 ekv.) Benzenkarboksirūgšties tirpalą 50 ml metileno chlorido, pridedama 1,51 g (0,012 mol, 1,3 ekv.) N, N'-diizopropilkarbodiimido. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 minučių ir 2,1 g (0,0092 mol, 1 ekv.) (S) -1-N-tret-butoksikarbonil-2- (N-hidroksikarbamimidoil) pirolidino, gauto ankstesniame etape. Ii) Reakcija maišoma 5 valandas kambario temperatūroje. Po to tirpiklis išgarinamas rotaciniu garintuvu ir į liekaną pridedama 50 ml piridino. Reakcijos masė virinama per naktį. Piridinas pašalintas rotaciniu garintuvu ir liekana chromatografuojama silikageliu (eliuentas: n-heksanas-etilacetatas 1: 1). Gautas produktas III (0,51 g, 6%).

IV produkto gavimas hidrochlorido pavidalu

(S) -2- (5-fenil- [1,2,4] oksadiazol-3-il) -pirolidino hidrochloridas (IV)

Į 0,51 g (0,0015 mol, 1 ekv.) (S) -1-N-tret-butoksikarbonil-2- (5-fenil- [1,2,4] oksadiazol-3-il) -pirolidino tirpalą (III ) pridėta 2 ml 3 M HCl dioksane, maišoma kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos masė išgarinama iki sausumo rotaciniame garintuve ir liekana plaunama 10 ml dietilo eterio. Eteris dekantuojamas ir nuosėdos džiovinamos aliejaus siurblio vakuume. Gautas produktas IV hidrochlorido pavidalu (0,29 g, 71%).

Produkto V gavimas hidrochlorido pavidalu

3-amino-1 - [(S) -5-fenil- [1,2,4] oksadiazol-3-il) pirolidin-1-il] -3- (4-fluorfenil) -propan-1-ono hidrochloridas (V)

Į 0,031 g (0,17 mmol, 1 ekv.) (R / S) -3-amino-3- (4-fluorfenil) propano rūgšties suspensiją 4 ml metanolio pridėta 0,038 g di-tret-butilo dikarbonato (Boc2O) (0,18 mmol, 1,05 ekv.) Ir 0,068 ml (0,39 mmol, 2,3 ekv.) Diizopropiletilamino. Reakcija maišoma kambario temperatūroje 3 valandas. Tada tirpiklis išgarinamas iki sauso ir liekana ištirpinama 5 ml metileno chlorido. Į tirpalą pridedama 0,075 g (benzotriazol-1-iloksi) trisz (dimetilamino) fosfonio heksafluorofosfato (BOR-reagento) (0,17 mmol) ir 0,071 g (0,17 mmol, 1 ekv.) IV junginio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to praskiedžiamas 5 ml metileno chlorido, plaunamas 10 ml 5% citrinų rūgšties, vandens ir 5% NaHCO tirpalo.3. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu Na2SO4, filtruojamas ir išgarinamas iki sausumo. Į liekaną pridėta 2 ml 3 M HCl dioksane; maišoma per naktį. Tirpiklis išgarinamas iki sausumo.

Likutis džiovinamas aliejaus siurblio vakuume. Gauta 0,042 g (60%, 100% grynumo LC / MS) produkto V hidrochlorido pavidalu (Mr = 380; 381-protonuota forma [380 + H +]).

Dėl atliktų veiksmų buvo gauta ši medžiaga:

(R / S) -3-amino-1 - [(S) -5-fenil [1,2,4] oksadiazol-3-il) pirolidin-1-il] -3- (4-fluorfenil) - propano-1-onas (kurio molekulinė masė yra = 380) hidrochlorido pavidalu, atitinkantis struktūrinę formulę:

Pagal anksčiau aprašytas taisykles gauta medžiaga:

(R / S) -3-amino-1 - [(S) -5-fenil [1,2,4] oksadiazol-3-il) pirolidin-1-il] -3- (4-fluorfenil) - propano-1-onas (kurio molekulinė masė yra = 380) hidrochlorido pavidalu, atitinkantis struktūrinę formulę:

HPLC sintezuotų medžiagų analizė (V)

HPLC sąlygos:

Kolonėlė - Onyx C18 50 × 4,6 mm;

Darbinis tirpalas C - 0,1% FA vandenyje;

Darbo tirpalas D - 0,1% FA ACN;

Slėgis pradžioje - 71,1 bar;

Galutinis slėgis - 45,3 bar;

Srauto greitis yra 3,75 ml per minutę;

Gradientas - "C" -> 2.9 min -> "D" -> 0,2 min. -> "C" -> plovimas;

Aptikimas - UV ir masių spektrometrija.

HPLC rezultatai gauti naudojant sintezuotą produktą, parodytą Fig. 1.

Sintetintos medžiagos HPLC parodė, kad analizuojamame mėginyje nėra priemaišų - kiekvienos iš trijų aptikimo jutiklių - ELSD, UV jutiklio (DAD1) ir masės detektoriaus (MSD1) vieno smailės buvimas.

Cheminės medžiagos smailės, aptiktos HPLC, analizė. Analizės rezultatai pateikiami Fig. 2

Fig. 2 pateikiami sintezuoto produkto, gauto HPLC būdu, analizės rezultatai.

Analizuojant smailių plotus, gautus iš trijų aptikimo jutiklių, nustatyta 100% sintetinio produkto grynumo.

Gauto produkto masių spektrometrija

Masės spektrometrijos rezultatai pateikti 3 pav.

LC / MS analize aptiktos medžiagos molekulinė masė (p

380,7), atitinka nurodytą (Mr = 381).

Gatavo produkto savybės

Produkto pavadinimas: vaistinė medžiaga - dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius iš aminoacil-2-cianopirolidino N-acilo darinių grupės.

Pagrindinis produkto tikslas: dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius iš aminoacil-2-cianopirolidino N-acilo darinių grupės 2 tipo diabeto gydymui. Empirinė (cheminė) formulė: C21H21Fn4O2 (× HCl), atsižvelgiant į hidrochlorido druskos formą: C21H22Cl FN4O2

Molekulinė masė: 380; [380+ (36,5 - hidrochloridas) = ​​416,5]

Aprašymas: Medžiaga yra gelsvas amorfinis milteliai.

Tirpumas: lengvai tirpsta DMSO, tirpsta 70% etanolyje (10 mg medžiagos 10 ml 70% etanolio).

Laikymo sąlygos: sausoje, tamsioje vietoje ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.

Lentelėje parodyta skaldyto substrato koncentracija (specifinė dipeptidilpeptidazei-4) be inhibitoriaus (Ctrl kolonėlė) ir, esant inhibitoriui, gauta medžiaga koncentracija 2 mM.

Pagal pateiktą lentelę žr. 4:

X ašyje - laikas sekundėmis, Y ašyje, padalinto substrato koncentracija μM.

Reakcijos greitis yra grafiko kampas. Kontroliniam sklypui jis yra 9,51 μM / s, o i69 - 1,46 μM / s.

Iš grafiko matyti, kad esant inhibitoriui, ty gautai medžiagai, koncentracijai, kuri yra panaši į substrato koncentraciją, substrato skilimo reakcijos greitis sumažėjo 6,5 karto, o tai rodo veiksmingą gauto dipeptilpeptidazės-4 inhibitoriaus ir 2-ojo cukraus diabeto inhibitoriaus veiksmingumą. th tipas.

Remiantis gautais rezultatais galima daryti išvadą, kad problema išspręsta ir gautos medžiagos pramoninis pritaikymas 2 tipo cukrinio diabeto gydymui yra akivaizdus dėl patvirtinto gauto inhibitoriaus dipeptilpeptidazės-4 aktyvumo.

SANTRUMPOS IR SIMBOLIAI

APF - angiotenziną konvertuojantis fermentas

VGN - viršutinė normos riba

PSO - Pasaulio sveikatos organizacija

HPLC - didelio našumo skystoji chromatografija

ISU - nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas

GLP-1 - gliukagono tipo peptidas-1

GLP-2 - gliukagono tipo peptidas-2

ATF - išgrynintas kasos baltymas

GERD - gastroezofaginio refliukso liga

DNR - dezoksiribonukleino rūgštis

Virškinimo trakto - virškinimo trakto

KST - trumpalaikis patikrinimas

LP - vaistas

Pro-GIP yra priklausomas nuo gliukozės pirmtakas

Pro-GLP - gliukagono tipo peptido-1 pirmtakas

PP-1 - tarpinis peptidas-1

PP-2 - tarpinis peptidas-2

2 tipo diabetas - 2 tipo diabetas

UV - ultravioletinė spinduliuotė

hh - chemiškai grynas

chd - gryna analizei

AUC - plotas po kinetinės kreivės

Cmax - vidutinė didžiausia koncentracija

dNTP - deoksinukleozido trifosfatas

[E] - molinis ekstinkcijos koeficientas

FA - skruzdžių rūgštis

Glu250 - glutamo rūgšties liekanos 250 vieta

aminorūgščių grandinės padėtis

in vitro - „in vitro“

LC / MS - cheminės medžiagos analizė naudojant HPLC ir masių spektrometrijos metodus

- molekulinė masė

Ser630 - serino liekanos vieta 630 padėtyje

polipeptido amino rūgšties grandinė

Val25Met - Valino-metionino pakaitalas 25-ojoje pozicijoje

Vd - matomas pasiskirstymo tūris

(R / S) -3-amino-1 - [(S) -5-fenil [1,2,4] oksadiazol-3-il) pirolidin-1-il] -3- (4-fluorfenilo) panaudojimas -propan-1-jo hidrochlorido, kurio molekulinė masė yra 381, kaip dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorius 2 tipo diabeto gydymui.

Kėdės pažeidimas ir viduriavimas su pankreatitu

Išsamus gydymas polineuropatija: 6 komponentai